Les Spies arrivent au WOOHP et découvrent un endroit, comment dire- différent... agréable... apaisant. Jerry leur révèle que c'est grâce à Liu Wang, le tout nouveau conseiller/gourou du WOOHP en matière de Feng Shui ! "Il est là pour nous rendre tous plus productifs... heureux... équilibrés". Malheureusement, le gourou ne fait que profiter de la Zen attitude de Jerry...

C’est la panique à Hollywood ! Acteurs, chanteurs et autres célébrités disparaissent mystérieusement. Les Spies, Sam, Alex et Clover sont chargées de mener l’enquête. Elles vont alors découvrir que le coupable est le rédacteur en chef d’un journal à scandale.

Lorsque des installations gouvernementales secrètes sont envahies par des forces mystérieuses et invisibles, les Spies sont chargées d'enquêter. Elles font une étonnante découverte : apparemment, des insectes ont été entraînés par Max Exterminus, un ancien magnat de la désinsectisation, qui projette de détruire la race humaine.

Un hélicoptère atterrit sur le toit de l'appartement des Spies, C'est l'avion international d'un concours, Clover découvre qu'elle a gagné le concours dont le prix est un vol à Paris en compagnie des plus célèbres stars d'Hollywood. Mais le vol ne se déroule pas comme prévu. Une nouvelle mission se dessine...

Lorsque Sam et Alex se rendent compte que Clover ne fait pas sa part du travail lors des missions, elles lui demandent des explications. "J'y peux rien si ma vie sociale super-active déborde sur ma vie d'espionne !" réplique-t-elle. Au cours de la mission suivante, Sam et Alex perdent la trace de Clover. Lorsqu'elles la retrouvent, elles découvrent que celle-ci a vaincu le méchant à elle toute seule. Mais en fait, elle a été manipulée par une ancienne prisonnière du WOOHP…

C'est Noël et WOOHP a organisé sa fête annuelle. Les Spies sont loin d'être ravies : comme toutes les fêtes de WOOHP, elles sont obligées d'y assister. La soirée est encore plus ennuyeuse que prévu : Jerry les coince et les oblige à écouter le récit nostalgique et interminable de ses années de jeunesse (lorsqu'il était lui-même un agent sur le terrain). Mais, comme tout ce qui se passe au sein de WOOHP, la fête ne reste pas longtemps monotone. En effet Gladis change soudain de comportement...

Les Spies enquêtent sur une étrange maladie qui a mystérieusement fait perdre tous leurs talents à de nombreux ados (danseurs, skateboardeurs, chanteurs, etc.). Les Spies remontent la piste de ce phénomène jusqu'à une colonie de jeunes talents, où les ados se rendent pour se perfectionner. Les filles s'y rendent clandestinement et découvrent que la directrice de cette colonie y attire les ados avec la promesse de leur faire rencontrer des dénicheurs de talents qui leur feront signer des contrats mirobolants alors qu'il n'en est rien...

Lorsque Jerry WOOHPe les Spies au beau milieu d'une démonstration maison de manucure-pédicure, elles sont aussitôt persuadées que l'affaire est grave et c'est le cas... Britney a été enlevée sur une île peuplée des criminels les plus dangereux arrêtés par le WOOHP ! Une course contre-la-montre s'engage aussitôt pour la retrouver...

Un dentiste, autrefois de renommée mondiale, veut se venger de ceux qui ont coulé son cabinet. Armé de matériel dentaire bizarre, il transforme ses anciens clients en véritables désastres dentaires. En enquêtant sur son ancien cabinet, Sam se fait enlever par une ex-cliente. En même temps, Mandy se retrouve "ruinée".

En poursuivant un criminel à Londres ayant volé "l'Oeil de Chat", une pierre magique aux pouvoirs étranges, les Spies perdent sa trace mais se retrouvent en possession du bijou, qui atterrit finalement en possession d'Arnold. Il s'en retrouve hypnotisé. Dans l'intrigue secondaire, celui-ci se présente comme délégué de classe.

Dans le monde entier, des mordus de sport se mettent à se comporter de façon étrange. Jerry met les Spies sur l'affaire. Leur enquête les amène à rencontrer un ancien M. Univers trop canon, dont le tout nouveau produit, des barres " vitaminées ", crée de véritables monstres.

Un ancien malfaiteur qui a vu ses plans contrecarrés par les Spies, Tim Scam, cherche à se venger d'elles. Pour mettre son projet à exécution, il a fabriqué un "robot morpheur" (genre Terminator 2), qui peut prendre sans effort l'apparence de n'importe quel être humain. Les Spies devront donc affronter plusieurs clones d'elles-mêmes et de leur entourage...

Une princesse riche et puissante ("princesse" dans le sens "sale gamine gâtée", pas dans le sens "noble") kidnappe des athlètes de haut niveau, des mannequins, etc. dans le monde entier afin de les enfermer dans son "zoo humain" (situé sur son île privée, naturellement) pour son propre divertissement. Les Spies se rendent sur place pour enquêter.

Lorsqu'un beau jour, les Spies ne trouvent plus le Q.G. de WOOHP, elles découvrent qu'un malfaiteur a remonté le temps pour persuader Jerry, plus jeune, de s'associer avec lui pour lancer un WOOHP d'un tout autre genre, une organisation mondiale pour répandre le Mal. À leur tour, les filles devront voyager dans le temps et remettre Jerry dans la bonne voie. En intrigue secondaire, Clover explore la dernière tendance : les rencontres express hypersoniques.

"Das Coffeehaus", une toute nouvelle chaîne de cafés ultra-chics, ouvre ses portes et devient aussitôt la coqueluche des milieux branchés... littéralement en une nuit. La spécialité de la maison est un plongeon dans le "Perkolator 9 000," une incroyable machine qui submerge les clients dans un bain de café intégral. Il suffit d'un plongeon pour être accro. Lorsqu'on signale la disparition de plusieurs clients, Jerry envoie les Spies enquêter. Mais Mandy, qui s'est fait "WOOHPer" par accident, devient une espionne et fait partie de l'équipe de Sam, Clover et Alex, qui auront bien du mal à gérer cette nouvelle recrue.

Les Spies vont enquêter sur la chute inhabituelle de météorites énormes et très rapides un peu partout sur Terre. Leur enquête les conduit jusqu'à une station spatiale (genre "Moonraker") où elles découvrent la coupable : une "astrologue des stars" mécontente, furieuse de ne pas avoir été choisie pour participer à un lancement de navette spatiale. Dans le même temps, Jerry a engagé Myrna de La Perrine, une nounou d'enfer et ex-agent du WOOHP très envahissante pour veiller sur les Spies.

Un concepteur de logiciels malfaisant a mis au point un virus informatique qui transforme tous ceux qui y sont exposés en disciples loyaux, de vrais cyber-zombies (les victimes sont contaminées par leur ordinateur, leur assistant numérique personnel, leur téléphone portable et même les gadgets électroniques des Totally Spies). En enquêtant, les cyber-zombies arrivent à kidnapper Clover...

Lorsqu'une série de disparitions est soudain signalée dans la région de Toronto, Jerry met les filles sur le coup. Leur enquête les conduit jusqu'à un étrange et nouveau cirque itinérant. Il est rempli de toutes sortes de créatures extraordinaires (des personnes qui ont été kidnappées et changées en mutants bizarres par un inquiétant palais des glaces). Alors que Sam trouve un morceau de glace du palais des glaces du cirque, sa main se transforme en pince de crabe. Lorsqu'une jeune fille se fait enlever dans un manège, Sam, Alex et Clover montent dedans et se retrouvent devant ledit palais des glaces et celui qui transforme les gens en mutant est un homme né avec 4 bras et qui veut transformer toute la population en créatures de foire. Alors qu'il s’apprête à faire passer la jeune fille et les Spies à travers le palais des glaces, Sam arrive à s'échapper mais Clover est transformée en éléphant et Alex en poisson. Sam doit les sauver et empêcher l'homme de transformer tout le monde en mutants.

Alors que leurs parents sont partis en Europe, les Spies emménagent dans une nouvelle villa à Beverly Hills, où elle vivront ensemble. Dans le même temps, il y a du changement au WOOHP : le bureau de Jerry a été entièrement refait. Maintenant, il a même sa propre assistante : G.L.A.D.I.S. Elle leur annonce qu'un mystérieux voleur a dérobé des gadgets high-tech dans plusieurs laboratoires secrets. Les Spies sont dépêchées sur place pour mener l'enquête. Alors qu'elles essaient de prendre le malfaiteur sur le fait, soudain, leur univers se retrouve sens dessus dessous – littéralement.

Alors que les Spies enquêtent sur une série de cambriolages commis par des jouets, Clover a du mal à se débarrasser de son nouveau petit ami très collant.

Une nouvelle ligne de vêtements vient de sortir sur le marché de Los Angeles et le créateur anonyme se prénomme "Mystique". Au WOOHP Sam, Alex et Clover apprennent que la folle styliste, Elga Van Goggen (voir "L'Ile Sauvage") vient de s'évader de prison. Leur nouvelle mission est évidemment de la retrouver et de la remettre derrière les barreaux. En se lançant sur sa piste, les Spies tombent sur l'entrepôt du centre commercial de Beverly Hills. Plus tard, en découvrant la véritable identité de "Mystique", elles ne seront pas au bout de leurs surprises...

Un nouveau jeu télévisé ou deux personnes doivent s'affronter pour savoir lequel des deux a la meilleure capacité intellectuelle est diffusée à la télévision. Sam s'inscrit à cette émission, Lors de l'émission, Sam connait la réponse aux questions mais lorsqu'elle appuie sur le buzzer, elle oublie la réponse et son adversaire (qui n'a jamais perdu depuis le début de l’émission) a la réponse et Sam perd le jeu. Plus tard, on apprend que tous ceux qui ont participé à cette émission perdent la mémoire et se comportent comme des enfants. Sam ayant subi le même sort, Jerry décide de trouver un remède pour que cette dernière et les autres redeviennent normaux et envoie Clover et Alex enquêter sur le plateau du jeu. Mais Sam s'enfuit du WOOHP et Jerry doit la retrouver...

C'est nouveau, au centre commercial, il y a une machine qui sert à trouver le garçon le plus mignon qui vous plaît. Toutes les filles trouvent un garçon sympa mais à plusieurs têtes et apparences... Seule Clover reste méfiante et décide de mener l’enquête en solo. Elle découvre que tous ces garçons sont en réalité un seul et même homme...

Alors qu'elles essaient de capturer un dangereux criminel dans une tour, ce dernier les enferme dans un ascenseur qui est en train de chuter d'une centaine d'étages.

Avec leur lycée, Sam, Alex et Clover partent en classe de neige au ski. Entre-temps le Docteur Gelé s’échappe de prison et prend sa revanche sur les Spies en essayant de les éliminer. Prenant Mandy pour Clover, Docteur Gelé la kidnappe et la séquestre dans son chalet au pied des montagnes. Les Spies partent à sa recherche, ce qui crée une amitié entre elles et Mandy, mais pas pour longtemps.

Britney étant partie travailler ailleurs, les missions reprennent pour les spies. En Angleterre, certains membres de la jet-set changent soudainement de comportement. Dans le même temps, Sam, Alex et Clover suivent une piste et enquêtent sur les allées et venues du docteur Gray, un étrange psychanalyste. Jerry, quant à lui, apprend qu'il va être nommé chevalier par la reine d'Angleterre...

Depuis quelque temps, Alex multiplie les erreurs au cours de ses missions. Elle remet ses compétences d'espionne en question. Sa détresse est d'autant plus grande que Jerry lui présente une nouvelle recrue, Britney. Terrassée par un nouvel échec lors d'une intervention, elle décide de démissionner… Mais comme, pour Jerry, les missions comptent avant tout, il renvoie Sam, Clover et Britney en mission. Pendant l'enquête, Sam, Clover et Britney se font kidnapper et c'est Alex qui, à la surprise générale, qui vient les sauver grâce au signal de détresse envoyé par Clover. La plus jeune des Spies reprend donc sa place ; l'équipe, complétée par Britney, est à nouveau réunie.

Plusieurs scientifiques disparaissent mystérieusement en explorant une forêt. Mais leur disparition est plutôt étrange. Il semblerait que la forêt qu'ils ont explorée soit vivante. Au détour d'un chemin Alex disparait dans la forêt à son tour. En parallèle, Clover fait tout pour pouvoir impressionner David en lui montrant qu'elle aime le danger.

Des animaux enlèvent des zoologistes. Il semblerait qu'un naturaliste soit à l'origine de ces événements. Mais cela prend une tournure dramatique : les animaux prennent le dessus sur le naturaliste et décident d'enfermer tous les humains en cage. Plus tard, Alex se fera enlever par un gorille...

Une nouvelle agence d'espions, la Super Protection Internationale, ne cesse de supplanter les Spies. Suspicieuses, Alex, Sam et Clover tentent de sauver le WOOHP de la débâcle. Mais Jerry annonce finalement aux Spies que le WOOHP ferme. Cependant Sam reste suspicieuse et décide de mener l'enquête sur la S.P.I. Elle découvre que Géraldine et son équipe ont fait semblant de déjouer les cambriolages. En voulant avertir Clover et Alex, Sam se fait débusquer et emprisonner par Géraldine. Clover et Alex partent à sa rescousse...