Les Spies sont survoltées en apprenant que leur groupe préféré, Alpha Centaurus, est sur le point d'entrer dans l'histoire de la musique. Le groupe projette en effet d'être le premier à diffuser un concert en direct depuis la Lune. Le seul problème, c'est que la date du concert approche et que le groupe a disparu. Les filles feront tout pour les retrouver afin de maintenir le concert.

Lorsque les habitants d'une zone rurale isolée se mettent à disparaître de façon mystérieuse, Jerry envoie les Spies mener l'enquête. Se faisant passer pour des ouvrières agricoles, les Spies finissent par découvrir qu'un agriculteur local a kidnappé des "carnivores" notoires et que grâce à une technologie aussi nouvelle qu'étrange, il les transforme en fruits et en légumes, non seulement pour les punir mais également pour promouvoir sa cause végétarienne radicale !

C'est le début de la nouvelle saison de foot et Alex est surexcitée en découvrant que le lycée de Beverly Hills vient d'engager une nouvelle entraîneuse super cool. Le seul problème, c'est que Clover et Sam se sentent un peu délaissées par Alex, qui est accaparée par son entraînement. Plus tard, Jerry envoie les Spies en mission pour enquêter sur une série d'enlèvements qui semble avoir un étrange rapport avec le foot et l'entraîneuse d'Alex...

Jerry convoque les Spies au WOOHP et leur confie une mission urgente. Il s'avère qu'un malfaiteur recherché depuis très longtemps par le WOOHP - Kyle Kats, un adolescent expert en vols de bijoux ultra-mielleux et ultra-intelligent - a recommencé à sévir. Bien qu'il n'ait aucune preuve formelle, Jerry est persuadé que Kats se prépare à commettre un nouveau cambriolage.

Bien qu'elles ne se rappellent plus être espionnes, elles partent à la rescousse de Jerry (avec quelques gadgets). Elles réussissent enfin à retrouver la mémoire en enlevant les bracelets, libèrent Jerry et tentent d'arrêter les NULOS qui ont pris le contrôle du WOOHP.

C'est la veille du premier jour de l'automne et Sam, Clover et Alex sont au Groove, en train de faire du shopping pour renouveler leur garde-robe, lorsqu'elles rencontrent une mystérieuse vendeuse qui vend des bracelets trop cools, et trop chics ! Ravies d'avoir enfin trouvé un accessoire de mode que Mandy n'a pas déjà, les Spies les enfilent à leurs poignets avec enthousiasme, jusqu'au moment où elles perdent connaissance. Le lendemain matin, au réveil les Spies se sentent bizarres, elles ont perdu la mémoire et ne se souviennent plus qu'elles sont des espionnes. Pendant ce temps, Jerry se fait enlever par les NULOS. Les Spies ne sont plus Spies. Les bracelets ont complètement enlevé leurs techniques d'attaques et leurs souvenirs de Spies. Du coup lorsque Jerry appelle pour qu'elles viennent à son secours. Les Spies prennent peur et, comme par hasard, se font attaquer par les NULOS au Spa. Vont-elles enfin comprendre qu'elles sont espionnes?

Une nouvelle ligne super branchée de cosmétiques débarque dans les boutiques les plus à la mode de New York, Paris et Beverly Hills. Cette ligne de produits de maquillage s'appelle "Humeurs de Beauté" et est censée donner à la femme qui les porte une attitude spécifique (heureuse, boudeuse, mystérieuse, étrange, surprise, etc.) Mais ces produits ont un effet secondaire stupéfiant : il déforme de façon permanente les traits du visage de la personne qui les porte dont Sam et Alex qui en font les frais Les Spies remontent jusqu'à une certaine Miss Vanité qui serait la créatrice de ce maquillage diabolique

Alors que les Spies mènent l'enquête sur une étrange série d'attaques, elles découvrent que les victimes sont littéralement congelées, de façon aussi totale qu'inexplicable. En approfondissant leurs recherches, elles découvrent qu'un marchand de glaces malfaisant est à l'origine de ces attaques.

Quand des adolescentes commencent à disparaître dans le monde entier sans aucun signe qu'elles ont été enlevées, les Spies partent en chasse. Elles apprennent que les filles qui ont disparu ont toutes un point commun : elles étaient toutes pom-pom girls dans leurs lycées respectifs. Et justement Clover et Mandy sont en compétition pour devenir capitaine de l'équipe de leur lycée. Plus tard, ces dernières disparaissent à leur tour. Sam et Alex découvrent que les pom-pom girls disparues ainsi que Clover et Mandy ont été hypnotisées par une vidéo d'entraînement de pom-pom girl. Cette affaire en rappelle une autre...

Peu après la publication d'une liste des 4 personnes les plus riches du monde, ceux-ci se mettent à disparaître les uns après les autres, et tous de façon plus bizarre les uns que les autres. Jerry n'hésite pas et appelle les Spies à la rescousse pour surveiller la 5^e personne la plus riche, même si Sam est plutôt contre l'idée de surveiller une personne trop matérielle.

Lorsque l'on commence à découvrir dans le monde entier des hommes dans un étrange état de catatonie, le WOOHP appelle les Spies à la rescousse. Après avoir enquêté, Sam, Clover et Alex se rendent compte que tous ces hommes ont un point commun : avant de devenir des zombies sans énergie, ils ont tous reçu des fleurs envoyées par la même boutique ! Coïncidence ? Sûrement pas.

,

Lorsque Jerry informe les Spies qu'il leur offre de petites vacances sur le nouveau paquebot de croisière du WOOHP, celles-ci sont complètement survoltées : ce paquebot est un bateau luxueux, ultra-moderne, conçu pour offrir des croisières aux agents du WOOHP surmenés ! Les Spies acceptent l'offre de Jerry avec empressement. Mais, bizarrement, les ennuis se succèdent et la même journée recommence!!

Lorsque des adolescentes commencent à disparaître dans la région de Beverly Hills, Jerry envoie Sam, Clover et Alex mener l'enquête. Celles-ci découvrent qu'un manucure malfaisant est en train de mettre sur pied une armée maléfique d'adolescentes manucurées pour éliminer Méga Mania Manucure, le réseau le plus populaire en soins manucure et pédicure où justement Clover tente d'obtenir un rendez-vous.

Alors que les Spies sont en train d'effectuer une mission de routine pour arrêter le cambriolage d'une banque, elles remarquent quelque chose de très bizarre : quelqu'un en costume de super-héros cousu main essaie lui aussi d'arrêter le voleur. Et ce qui est encore plus étrange que son costume ridicule et ses gadgets primitifs, c'est que ce "super-héros" fait maison n'est autre que Arnold ! Après sa mission ratée, il semble que les Spies ne soient pas seules à l'épier...

Jerry est contacté par un producteur de Hollywood haut en couleur qui lui propose d'être la star d'un film d'espionnage à gros budget, dans le genre James Bond. Jerry ne peut pas résister : après tout, jouer la comédie a toujours été son rêve depuis l'université, où il avait suivi une UV de comédie musicale. Jerry décide donc de laisser Sam, Clover et Alex aux commandes du WOOHP, pendant qu'il ira réaliser son rêve de jeunesse : devenir un acteur ! Mais, les Spies se rendent rapidement compte qu'il y a quelque chose de louche avec ce réalisateur, qui semblerait être à l'origine d'enlèvements de plusieurs grands réalisateurs d'Hollywood. Malgré leurs tentatives d'avertir Jerry, celui-ci ne semble pas prêt de les croire...

Terence, le sinistre frère de Jerry, fait de nouveau des siennes. Cette fois-ci, avec l'aide de Tim Scam, il a créé un appareil inquiétant qui permet d'extraire la moitié de son propre potentiel maléfique- et de le transférer directement à Jerry (en fait, il injecte ce "potentiel" dans des chocolats qu'il envoie à Jerry) ! Heureusement, les Spies remarquent que Jerry commence à se comporter de façon étrange. Mais Jerry, énervé, libère tous les prisonniers du WOOHP ! Entre-temps les NULOS prennent le contrôle du WOOHP ! Les Spies interviennent à temps mais ne neutralisent qu'une partie des NULOS.

Mandy et Clover sont en concurrence pour le titre de "Miss Beverly Hills" et sont prêtes à tout pour pouvoir obtenir le titre... Pendant ce temps, Small, (voir l'épisode Modèles Réduits) souhaite se venger des Spies et notamment de Clover.. Il va ainsi essayer de rendre Clover géante en trafiquant un appareil du Spa de Beverly Hills mais il se trompe de cabine et c'est Mandy qui est frappée par sa vengeance...

Les Spies sont envoyées en mission pour enquêter sur une série d'événements bizarres : un homme mystérieux semble "zapper" ses victimes à l'aide d'un accordéon qui leur fait perdre la voix. Tandis que le phénomène empire (même Sam et Alex perdent la voix), le monde est au bord de la rupture totale de communication ! Les Spies finissent par découvrir que le coupable est un mime malfaisant, dont l'objectif est de forcer le monde entier (qui n'a jamais apprécié son art à sa juste valeur) à mimer pour communiquer.

Lorsque le bulletin d'Alex révèle une série de notes pas terribles, ses parents l'informent qu'ils la transfèrent à l'Académie Dorsale, un excellent pensionnat en Angleterre. Le fait d'y inscrire Alex leur permettra non seulement de la surveiller de plus près (puisque l'école se trouve près de l'endroit où ils vivent), mais cela leur garantit également pratiquement que ses notes vont remonter (cette école est réputée pour former les élèves les plus intelligents du monde). Alex dit adieu à Clover et Sam et part, la mort dans l'âme. Malheureusement, cette école, et surtout les étudiants sont... assez étranges... Plus tard, Alex disparaît et Sam reçoit un signal de détresse sur son Com-Poudrier. Jerry envoie les deux Spies restantes pour enquêter.

Lors d'une excursion d'un week-end sur la côte Californienne, au nord de Los Angeles, la nouvelle voiture des Spies tombe en panne dans une petite ville côtière apparemment idyllique, protégée par des grilles, et appelé le Paradis de l'Océan - pour faire court, "Le P.O.". Au début, les Spies adorent l'endroit mais lorsqu'elles font la connaissance de plusieurs ados qui semblent trop parfaits pour être vrais, elles commencent à changer radicalement d'avis.

Boogie Gus, rencontré dans l'épisode "Disco Spies", et qui fait désormais partie des NULOS, a quelque peu actualisé son look en celui des années 1980. En effet, Gus ne vénère plus les années 1970, mais il a découvert les années 1980 avec enthousiasme. Et il a bien l'intention de se servir de son tout nouveau dispositif pour transformer Beverly Hills en un petit paradis des années 1980.

En jouant avec la nouvelle machine à remonter le temps de Jerry (qu'elles prennent pour un jeu vidéo ultra-cool), les Spies se propulsent sans le faire exprès 20 ans plus tard, dans le futur ! Au début, elles trouvent ça plaisant, (elles adorent la mode qu'on trouvera dans le futur dans leurs boutiques préférées à Beverly Hills) jusqu'à ce qu'elles se rendent compte que Mandy est devenue une super célébrité toute-puissante qui contrôle tous les médias ! Elle a forcément quelque chose derrière la tête...

Terence s'évade du WOOHP et libère par la même occasion plusieurs des anciens ennemis jurés des Spies. Ces malfrats se réunissent dans un repaire secret, où Terence leur annonce qu'ils sont tous invités à faire partie de son gang, qui se fera appeler les NULOS. Myrna de La Perrine, recrutée dans le groupe, trouve un plan pour essayer de les éliminer...

Le pilote de l'hélicoptère est... Jerry, sauvé par une combinaison de plongée. Ce dernier pense que Terence compte s'emparer d'un de ses plus vieux projets : le projet "espion droÏde", consistant à créer des espions robotisés. Le retrouvant dans un centre secret, il annonce aux Spies que Terence est son frère jumeau. Il compte se venger de son frère l'ayant accusé à tort de tricherie à un examen. Il veut détruire le WOOHP pour le remplacer par une organisation de malfaisants. Le WOOHP sera-t-il sauvé à temps ?

Terence révèle son plan, qui est d'ailleurs diabolique. Les Spies doivent récupérer une puce électronique dans le corps de Jerry, avant de le tuer. Sur place à Los Angeles, les Spies rencontrent Jerry. Ils forment un plan mais celui-ci tourne mal lorsque Jerry disparaît dans les profondeurs de la mer. En rentrant au centre d'entraînement, les Spies apprennent que Dean est un agent double et qu'il travaille aux côtés de Terence. Elles se retrouvent piégées mais un hélico les récupère in-extremis. Mais qui est le pilote ?

À présent on ne les appellera plus les Spies mais Superspies. Elles ont eu une promotion et doivent accomplir plusieurs petites missions pour l'avoir, avec leur nouveau partenaire Dean. Mais au cours de leur stage, leur hôte Terence change de ton et leur ordonne d'éliminer Jerry, contre la vie de leur nouvel ami.

Un méchant, qui aspire à être la personne la plus évoluée et la plus intelligente sur Terre, invente un appareil loufoque qui fait littéralement rétrécir le cerveau des gens et les fait régresser à un stade primitif. En substance, il transforme tous les êtres humains en hommes préhistoriques.

Lorsque Jerry envoie les Spies enquêter sur une série d'enlèvements à Beverly Hills, elles assistent impuissantes à celui de... Mandy. Grâce à une empreinte laissée par les ravisseurs, elles parviennent à remonter la piste jusqu'à leur ancien club de fitness dirigé par Shirley (visible au début de l'épisode Le Boys Band fou de la saison 2). Après s'être fait enlever par Mandy hypnotisée, elles découvrent que Shirley fait passer ses victimes dans un portail, leur conférant une force surhumaine que même les Spies n'arrivent pas à vaincre. Arriveront-elles à empêcher Shirley d'hypnotiser tout Los Angeles ?

Clover est de corvée de baby-sitting : elle doit garder Chucky, le fils insupportable de la meilleure amie de sa mère, le soir de Halloween. Heureusement, elle parvient à convaincre Sam et Alex de lui tenir compagnie, pour rendre sa soirée moins désagréable. Après avoir reçu une série de coups de téléphone anonymes à leur donner la chair de poule, les filles emmènent Chucky lors de la chasse aux bonbons dans l'inquiétante résidence où il habite, protégée par des barrières. Seulement, la résidence paraît déserte...

Jerry convoque les Spies pour leur annoncer qu'il va se marier avec Myrna de La Perrine, leur ancienne nounou (épisode "La Menace de l'espace", saison 3). Il leur confie la mission d'être les demoiselles d'honneur de ce mariage. Mais alors que Alex et Clover sont très enthousiasmées, Sam trouve bizarre que Jerry épouse une femme qu'il connaît à peine. Après que Jerry ait échappé à la chute d'une falaise, Sam enquête dans la villa de ce dernier et découvre qu'il est manipulé par une bague spéciale. En fait, Myrna ne cherche qu'à se débarrasser de Jerry pour prendre sa place au WOOHP. Les Spies parviendront-elles à l'arrêter à temps ?